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Wenn die Hormonquelle frühzeitig versiegt
Climacterium praecox - Diagnostik und Therapie |
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Hier geht es zum Artikel von Herrn Prof. Dr. C. Keck, Mitinitiator des Hormonzentrums Köln, Praxis für Gynäkologische Endokrinologie in der PAN  bitte anklicken (181kB) (empfehlenswert, wenn Sie die Tabellen ansehen möchten)
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Das Durchschnittsalter der Frauen zum Zeitpunkt der Menopause beträgt in Mitteleuropa 51 Jahre. Bei immerhin 1% der Frauen jedoch stellen die Ovarien bereits früher ihre Funktion ein. Dafür gibt es zahlreiche Ursachen, die es im Einzelfall zu klären und – wenn möglich – entsprechend zu behandeln gilt.
Die meisten Autoren definieren eine prämature Menopause (premature ovarian failure = POF) als Erlöschen der Ovarialfunktion vor dem 40. Lebensjahr.
Die Diagnose einer prämaturen Menopause wird üblicherweise gestellt, wenn in mindestens zwei unabhängigen Untersuchungen FSH-Serumkonzentrationen über 30 mIE/ml nachgewiesen wurden (Conway 2000). Die klinischen bzw. laborchemischen Symptome bei Frauen mit Climacterium praecox sind Anovulation, Hypoöstrogenismus, primäre oder sekundäre Amenorrhoe, Unfruchtbarkeit sowie erniedrigte Östrogen- und erhöhte Gonadotropinserumkonzentrationen (Kalantaridou et al. 1998).
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Epidemiologie
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Man muss davon ausgehen, dass in Mitteleuropa etwa 1% aller Frauen frühzeitig ins Klimakterium kommen und somit eine prämature Menopause erleiden. Ein POF kann bei 10% bis 30% der Frauen mit primärer Amenorrhoe sowie bei 4% bis 20% der Frauen mit sekundärer Amenorrhoe nachgewiesen werden (Anasti 1998).
Der vorzeitige Verlust der Ovarialfunktion hat nicht nur somatische, sondern auch erhebliche psychosoziale Konsequenzen, dies muss bei der Behandlung berücksichtigt werden.
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Pathophysiologie der prämaturen Menopause
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Für die Manifestation eines Climacterium praecox können chromosomale und genetische Ursachen, Autoimmun- oder Stoffwechselerkrankungen sowie Infektionen oder auch iatrogene Einflüsse verantwortlich sein. Bei einem gewissen Prozentsatz der betroffenen Frauen jedoch lässt sich keine eindeutige Ursache eruieren. In diesen Fällen spricht man von der idiopathischen prämaturen Menopause (Laml et al. 2000, Pal an Santoro 2002).
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Genetische Ursachen der prämaturen Menopause
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Beim Climacterium praecox ist eine familiäre Disposition bekannt und allein dies legt nahe, dass genetische Faktoren zur Manifestation eines POF führen können. Die meisten der bisher bekannten genetischen Störungen betreffen das X-Chromosom, allerdings gibt es eine immer größer werdende Zahl von Veränderungen autosomaler Chromosomen, die ebenso als Ursache für das vorzeitige Erlöschen der Ovarialfunktion in Betracht kommen (Tab. 1).
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Das familiäre POF
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Man muss davon ausgehen, dass etwa 4% der Frauen mit vorzeitiger Menopause der Gruppe mit einem sogenannten familiären POF zugerechnet werden können, wobei die Angaben in der Literatur stark schwanken: Vegetti et al. (1998) postulierten beispielsweise, dass sogar bis zu einem Drittel der idiopathischen POF-Patienten an einer vererbten Form leiden und dass ca. 13% dieser Patientinnen einem familiären POF zuzuordnen sind.
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X-chromosomale Störungen
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Sowohl für familiäre, als auch nicht familiäre Fälle der prämaturen Menopause sind X-chromosomale Störungen beschrieben worden. Hier ist ein breites Spektrum – vom kompletten Fehlen des X-Chromosoms (Turner-Syndrom) über partielle Defekte, Isochromosomen und balancierten X-autosomalen Translokationen, bis hin zur Trisomie – denkbar (Zinn 2001, Holland 2001). Translokationen sind insbesondere dann pathophysiologisch bedeutsam, wenn sie den langen Arm des X-Chromosoms zwischen der Region Xq13 sowie Xq26 betreffen (Davison et al. 2000).
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POF-Gene auf dem X-Chromosom
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Im Rahmen molekulargenetischer Untersuchungen bei Frauen mit prämaturer Menopause sowie in tierexperimentellen Studien konnte eine Reihe von Kandidatengenen identifiziert werden, die pathophysiologisch für die Entstehung eines POF bedeutsam sind. Allerdings lassen sich solche Mutationen meist bei weniger als 10% der betroffenen Frauen nachweisen (Harris et al. 2002), daher eignen sich diese Parameter nicht als genetische Marker für ein POF.
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FMR1 (fragile site mental retardation 1 gene) und BMP15 (bone morphogenetic protein 15 gene)
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Das FMR 1-Gen ist auf dem X-Chromosom lokalisiert (Xq27.3). Bisher konnten vier verschiedene Allele identifiziert werden, die für das POF als pathophysiologisch relevant eingestuft werden. Auch für das BMP 15-Gen das ebenso auf dem X-Chromosom angesiedelt ist, ließ sich ein Zusammenhang mit der prämaturen Menopause nachweisen. Di Pasquale et al. (2004) fanden bei zwei Schwestern mit prämaturer Menopause eine heterozygote Mutation im BMP15-Gen.
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Autosomale Störungen als Ursache der prämaturen Menopause
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Eine prämature Menopause kann bei zahlreichen autosomal bedingten genetischen Störungen
nachgewiesen werden. So findet sich beim Blepharophimosis-Ptosis-Epicanthus-Inversus-Syndrom (BPES) eine Assoziation, wobei bei BPES Typ I sehr deutlich mit assoziiert ist, während es keinen Zusammenhang zwischen der BPES II und einem vorzeitigen Erlöschen der Ovarialfunktion zu geben scheint.
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FHS-Rezeptorstörungen
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Aittomaki et al. (1995) beschrieben eine Missense-Mutation des FHS-Rezeptors bei sechs Familien aus einer finnischen Population. Alle Familien waren von einer hypergonadotropen Ovarialdysgenesie betroffen. Neben dieser Missense-Mutation konnten inzwischen eine Reihe anderer Mutationen des FSH-Rezeptors identifiziert werden, die mit einer prämaturen Menopause einhergehen (Doherty et al. 2002, Meduri et al. 2003).
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Kanidatengene für die prämature Menopause
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Prinzipiell kann jedes Gen, das an der Regulation reproduktiver Funktionen beteiligt ist, bei entsprechenden Störungen zu einer vorzeitigen Menopause führen. Aktuell zählen jedoch vor allem sieben Gene zu den wichtigsten Kandidaten, die mit einer POF in Verbindung gebracht werden (Tab. 2).
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Autoimmunerkrankungen als Ursache der prämaturen Menopause
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Die Assoziation zwischen Autoimmunerkrankungen und der prämaturen Menopause ist seit langem bekannt. Man geht davon aus, dass ca. 20% der Patientinnen mit POF an einer Autoimmunerkrankung leiden, meist an einer Autoimmunthyreoiditis.
Neben den endokrinen Autoimmunopathien (Thyreoiditis, Parathyreoiditis, M. Addisson, Diabetes mellitus, Hypophysitis) sind auch Assoziationen zu nicht endokrinen Autoimmunerkrankungen, wie Morbus Crohn, Sjögren Syndrom etc., beschrieben worden (Betterle et al. 2002).
Der diagnostische Nachweis einer Autoimmunerkrankung wird im Allgemeinen über spezifische Antikörper geführt. Auch für das POF wurden spezifische Organantikörper detektiert, allerdings ist deren Spezifität und pathophysiologische Relevanz bisher umstritten.
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Iatrogene Ursachen der prämaturen Menopause
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Neben genetischen und autoimmunbedingten Formen des POF sind im klinischen Alltag insbesondere iatrogene Formen der Ovarialinsuffizienz bedeutsam. Hier ist vor allem an Patientinnen zu denken, die sich aufgrund einer malignen Erkrankung einer Radio- oder Chemotherapie bzw. einer Kombination beider Therapieformen unterziehen müssen.
Die Auswirkungen einer Radio- bzw. Chemotherapie sind von einer Vielzahl von Faktoren abhängig, u.a. vom Alter der Patientin, von der Dosierung bzw. Fraktionierung und ggf. von der Kombination der eingesetzten Substanzen. Generell kann man davon ausgehen:
- dass die Ovarien präpuberal weniger anfällig für eine Schädigung durch Radiotherapie sind als in der reproduktiven Lebensphase (Beerendonk u. Braat 2005)
dass bei einer Hochdosis-Chemotherapie ein irreversibler Verlust der Ovarialfunktion eintritt. Bei allen anderen Therapieregimen kann die Gonadotoxizität allenfalls abgeschätzt werden. Eine sichere Vorhersage ist in vielen Fällen nicht möglich.
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Therapie der vorzeitigen Menopause |
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Das Management der prämaturen Menopause hat zwei wesentliche klinische Aspekte dieses Krankheitsbildes zu berücksichtigen:
- Hormonsubstitution bei Hypoöstrogenismus
- Infertilität
Neben diesen eher somatischen Aspekten der Erkrankung dürfen allerdings die emotionalen und psychischen Konsequenzen, die eine solche Diagnose für die betroffene Frau mit sich bringt, nicht außer Acht gelassen werden. Hierzu sollten bereits frühzeitig nach Diagnosestellung entsprechende Hilfen angeboten werden.
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Hormonersatztherapie |
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Bei Frauen mit vorzeitiger Menopause besteht eine klare Indikation zur Hormonersatztherapie, zum einen um die in nahezu allen Fällen auftretenden postmenopausalen Symptome zu lindern (vegetative Syndrome, sexuelle Inappetenz, Stimmungsschwankungen, allgemeine Antriebslosigkeit etc.). Darüber hinaus müssen gerade für diese Frauen die Langzeitrisiken eines Östrogenmangels diskutiert und entsprechende Therapiemaßnahmen angeboten werden.
Im Allgemeinen wird heute empfohlen, für Frauen mit vorzeitiger Menopause eine Östrogenersatztherapie bis etwa zum Alter von 50 Jahren durchzuführen. Dann sollte erneut eine Risiko-Nutzen-Analyse erfolgen (Armitage et al. 2003). Hierbei muss beachtet werden, dass sich Literaturdaten, auf die man sich beziehen kann, um das Risiko einer Langzeitöstrogensubstitution abzuschätzen, meist auf Frauen beziehen, die physiologischerweise in die Postmenopause gekommen sind. Diese Daten lassen sich nicht unmittelbar auf Frauen mit prämaturer Menopause übertragen.
Aufgrund der insgesamt doch relativ niedrigen Inzidenz des POF gibt es aber keine aussagekräftigen Langzeitbeobachtungen bei dieser speziellen Gruppe. Umso mehr muss deshalb in der Beratung und auch in der Therapieempfehlung die individuelle Situation der Patientin berücksichtigt werden.
Grundsätzlich gelten für die Hormonersatztherapie im Hinblick auf die verschiedenen Applikationsformen die gleichen Empfehlungen für Frauen mit physiologisch eingetretener Menopause. So kann die Östrogensubstitution oral, transdermal, subkutan oder auch vaginal vorgenommen werden. Die Östrogendosis wird im Allgemeinen anhand der vasomotorischen Symptome titriert. Es ist zu beachten, dass für jüngere Frauen mit prämaturer Menopause bisweilen höhere Östrogendosierungen notwendig sind, als für Frauen, die zum typischen Zeitpunkt in die Postmenopause gelangen.
Selbstverständlich gelten für Frauen mit prämaturer Menopause, die noch einen intakten Uterus besitzen, die gleichen Empfehlungen, wie auch sonst, so dass zusätzlich zu Östrogen auch Gestagen gegeben werden muss.
In den letzten Jahren hat gerade zur Behandlung von Frauen mit POF die Androgensubstitution eine Renaissance erfahren, so leiden diese Patientinnen oft unter einer allgemeinen Antriebslosigkeit sowie einer sexuellen Dysfunktion. Hier kann eine niedrig dosierte Androgensubstitution die Beschwerden suffizient lindern (Davis u. Burger 2003, Chu u. Lobo 2004, Shifren 2004).
Zu den übrigen Möglichkeiten der Hormonersatztherapie sei an dieser Stelle auf weiterführende Literatur verwiesen, da sich die Empfehlungen nicht wesentlich von den Leitlinien der Fachgesellschaften unterscheiden, die für die „klassische HRT“ abgegeben wurden.
Es soll aber an dieser Stelle noch eine Besonderheit erwähnt werden: Gerade junge Frauen empfinden bisweilen die Einnahme eines oralen Kontrazeptivums als sehr diskrete Form der Östrogenersatztherapie im Vergleich zur klassischen HRT. Hierbei muss allerdings beachtet werden, dass es im pillenfreien Intervall bei dieser Form der Behandlung zu einem Östrogendefizit kommt, was sich bei der klassischen HRT – Behandlung vermeiden lässt.
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Behandlung der Unfruchtbarkeit bei Frauen mit prämaturer Menopause |
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Eine Literaturübersicht zeigt, dass etwas 5% bis 10% der Frauen, nachdem die Diagnose einer prämaturen Menopause gestellt wurde, noch eine Schwangerschaft erzielten. Die Abortrate wird in dieser Patientinnengruppe mit 20% angegeben (van Kasteren u. Schoemaker 1999).
Es fehlt in der Literatur keinesfalls an Fallberichten und Untersuchungen – meist jedoch mit sehr begrenzten Anzahl von POF-Patientinnen – die verschiedene medikamentöse Stimulationsformen beschreiben, mit deren Hilfe die Fruchtbarkeit wiederherzustellen ist. In einer Übersicht dieser Arbeiten konnte allerdings keine signifikanter Effekt dieser medikamentösen Behandlung belegt werden (van Kasteren u. Schoemaker 1999). Die einzige Möglichkeit für betroffenen Frauen, mit realistischen Chancen eine Schwangerschaft zu erzielen, ist die Einzelspende, die allerdings nicht überall angeboten werden kann (van Kasteren 2001).
Da eine Reihe von Patientinnen mit prämaturer Menopause zwischenzeitlich Zyklen mit normaler Einzelreifung aufweisen, ist es nahezu unmöglich vorherzusagen, wie die individuellen Chancen auf den Eintritt einer Schwangerschaft eingeschätzt werden müssen. Taylor et al. (1996) stellten in ihrer Untersuchung fest, dass 17 von 37 Frauen mit prämaturer Menopause über einen Zeitraum von 12 Monaten mindestens einen ovulatorischen Zyklus aufweisen.
Ein möglicher Therapieansatz bietet sich für Frauen mit prämaturer Menopause, bei denen die Erkrankung mit Autoimmunstörungen verbunden ist, sofern die Autoimmunerkrankung suffizient therapierbar ist. So werden in der Literatur Fälle beschrieben, in denen die Thymektomie bei Frauen mit Myasthenia gravis und POF wieder zu normalen Zyklen führte und sogar Schwangerschafen eintraten (Chung et al. 1993).
Ebenso gibt es vereinzelte Berichte darüber, dass bei Autoimmunerkrankungen durch Glukokortikoidgabe nicht nur die zugrunde liegende Erkrankung, sondern auch das POF erfolgreich therapiert wurde, so dass im Anschluss die Frauen wieder reguläre Zyklen hatten (Taylor et al. 1989). Vor der breiten Anwendung einer immunsuppressiven Therapie für die Patientinnen mit POF muss jedoch aufgrund fehlender kontrollierter Daten gewarnt werden.
Neuere medikamentöse Ansätze zur Behandlung von Frauen mit POF betreffen den Einsatz von Pentoxifyllin-Tocopherol in einer Dosis von 800 mg Pentoxifyllin täglich kombiniert mit 1.000 EH Vitamin E über einen Zeitraum von neun Monaten (Letur-Konirsch u. Delanian, 2003). Darüber hinaus wurde die Gabe von GH-RH in einer Dosierung von 1.000 mg pro Tag diskutiert (Busacca et al. 1996).
Aufgrund fehlender prospektiver kontrollierter Studiendaten zu den beiden genannten Therapieoptionen kann ihr Einsatz in der klinischen Routine bislang allerdings nicht empfohlen werden.
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Fertilitätsprophylaxe bei Frauen mit Malignomerkrankung |
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Die kontinuierliche Weiterentwicklung effektiver antitumoraler Therapiemöglichkeiten hat in den letzten Jahren die Heilungschancen bei Malignomerkrankungen deutlich verbessert. Bei Frauen in der reproduktiven Lebensphase jedoch bergen sowohl Radio- als auch Chemotherapie die Gefahr, dass die Ovarialfunktion beeinträchtigt wird oder sogar zum Erliegen kommt. Für diese Frauen, die typischerweise vor Radio- bzw. Chemotherapie eine normale Ovarialfunktion aufweisen, sind in der letzten Jahren verschiedene Behandlungsoptionen zur Fertilitätsprophylaxe entwickelt worden.
Für Frauen in fester Partnerschaft besteht die Option, vor Therapiebeginn Eizellen fertilisieren und anschließend kryokonservieren zu lassen. Für Frauen, die zum Zeitpunkt der Behandlung keinen festen Partner haben, bestehen grundsätzlich folgende Möglichkeiten:
- Entnahmen unreifer Eizellen mit konsekutiver Kryokonservierung mit dem Ziel, zu einem späteren Zeitpunkt durch In-vitro-Maturation (IVM) und In-vitro-Fertilisation (IVF) eine Schwangerschaft zu erzielen.
- Entnahme ovariellen Gewebes mit konsekutiver Kryokonservierung mit dem Ziel, zu einem späteren Zeitpunkt eine orthotope oder heterotope Transplantation des Gewebes vorzunehmen.
Die In-vitro-Maturation hat in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte gemacht, so gelingt es inzwischen einigen spezialisierten Zentren, mit dieser Technik reproduzierbare Schwangerschaftsraten in der Größenordnung von 20% zu erzielen.
Der Vorteil liegt vor allem darin, dass die Zellen im unreifen Zustand aus dem Eierstock entnommen und in diesem Stadium eingefroren werden. Erst wenn der Kinderwunsch aktuell wird, werden dann die Zellen aufgetaut und mit den Samenzellen des Partners befruchtet. Auf diese Weise kann dann nach Embryotransfer eine Schwangerschaft herbeigeführt werden.
Die zweite innovative Möglichkeit einer Fertilitätsprophylaxe besteht in der Entnahme ovariellen Gewebes und Kryokonservierung dieser Proben. Zu einem späteren Zeitpunkt können dann Anteile dieses Ovarialgewebes nach dem Auftauen orthotop oder heterotop transplantiert werden (Oktay u. Karlikaya 2000, Radford et al. 2001, Gook et al. 2001). Die erste Lebendgeburt nach orthotoper Transplantation kryokonservierten ovariellen Gewebes wurde von Donnez et al. 2004 berichtet.
Die Herausforderungen, die derzeit noch mit der Anwendung dieser Technik verbunden sind, bestehen vor allem darin, die Degeneration der Follikel durch Einfriervorgang zu reduzieren und dadurch die Überlebensraten des Transplantates zu verbessern. Es ist anzunehmen, dass diese technischen und methodischen Probleme in naher Zukunft gelöst werden können.
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Zusammenfassung |
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Etwa 1% aller Frauen leiden unter einem Climacterium praecox definiert als Erlöschen der Ovarialfunktion vor Erreichen des 40. Lebensjahres. Mögliche Ursachen des POF sind genetische Disposition, chromosomale Störungen, Autoimmunerkrankungen, Viruserkrankungen und iatrogene Einflussfaktoren. In vielen Fällen bleibt die Ursache des POF allerdings unklar.
Bei der Behandlung der prämaturen Menopause sind vor allem zwei Aspekte zu berücksichtigen:
- Hormonersatztherapie zum Ausgleich des Östrogendefizits
- Behandlung der bestehenden Infertilität
Für die Hormonsubstitution gilt, dass eine Östrogenbehandlung zunächst bis zum 50. Lebensjahr durchgeführt werden sollte, um dann die Therapiestrategie erneut zu überdenken. Grundsätzlich kommen alle bekannten Therapiemodalitäten in Frage. Auch für Frauen mit POF muss berücksichtigt werden, dass bei intaktem Uterus eine kombinierte Östrogen-Gestagen-Behandlung erfolgen sollte.
Die Behandlung der Unfruchtbarkeit von Frauen mit POF stellt den Arzt vor besondere Herausforderungen. Eine hormonelle Stimulation der Eierstockfunktion verbessert im Allgemeinen die Fertilitätssituation nicht. Weder die Suppression der endogen erhöhten Gonadotropinenkonzentrationen, noch der Einsatz immunmodulatorischer Substanzen zeigt bei breiter Anwendung einen entsprechenden positiven Effekt. Um eine Schwangerschaft zu erzielen, können Patientinnen mit prämaturer Menopause in einigen Ländern auf Spendereizellen zurückgreifen, was jedoch nicht überall zulässig ist. Neue Optionen zur Fertilitätsprophylaxe bei Frauen, die sich aufgrund einer Malignomerkrankung einer gonadotoxischen Behandlung unterziehen müssen, bieten die In-vitro-Maturation sowie die Kryokonservierung ovariellen Gewebes. Bei beiden Techniken handelt es sich allerdings derzeit noch um experimentelle Verfahren, die nur von spezialisierten Zentren durchgeführt werden sollten.
Literatur unter www.gynundgeburtshilfe.de
Prof. Dr. Christoph Keck
Gemeinschaftspraxis für gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin Dres. Palm, Pütz, Dannhof, Keck
Zeppelinstrasse 1, 50667 Köln
E-Mail:  klick mich an
www.fertilitycenter-koeln.de oder www.hormonzentrum-koeln.de |
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